Regolazione dell'apoptosi

L'apoptosi è strettamente regolamentata. La caspasi è in uno stato zimogeno inattivo nelle cellule normali. Una volta avviato il processo di apoptosi, la caspasi viene attivata e quindi si verificano reazioni a cascata delle proteasi dell'apoptosi. Si verifica un'apoptosi irreversibile. Esempi di cellule che regolano l'apoptosi sono i seguenti.

Inibitore dell'apoptosi

Finora, gli esseri umani hanno trovato una varietà di inibitori dell'apoptosi, tra cui P53, CrmA, IAP, FLIP e Bcl-2 famiglia di inibitori dell'apoptosi.

1) P35 e CrmA sono inibitori dell'apoptosi ad ampio spettro. I risultati della ricerca in vitro mostrano che P35 forma un complesso stabile con effetto di impedimento sterico con le molecole bersaglio in modo competitivo e inibisce l'attività delle caspasi. Allo stesso tempo, P53 si trova a DMQD! G è specificamente scisso dalle caspasi bersaglio e il P35 scisso ha un legame più forte con la caspasi. CrmA (Cytokine response modfer A) è un inibitore della proteasi sierica, che può inibire direttamente l'attività di varie proteasi, ma nei mammiferi non sono state trovate molecole omologhe di P35 e CrmA.

2) I FLIP (precursori invasivi FLICE) possono inibire l'apoptosi mediata da Fas/TNFR1. Ha una varietà di varianti, ma il suo Prodomain N-terminale è identico e la sua lunghezza C-terminale è diversa. I FLIP si legano a FADD e Caspase-8, 10 attraverso l'area funzionale DED per antagonizzare la loro interazione, inibendo così Caspase-8, 10 dal reclutamento di complessi del recettore della morte e dal loro inizio.

3) Gli inibitori delle proteine ​​dell'apoptosi (IAP) sono un gruppo di proteine ​​che possono inibire l'apoptosi. In primo luogo, sono stati clonati dal genoma del baculovirus e si è scoperto che inibiscono la risposta alla morte della cellula ospite causata dall'infezione virale. La sua caratteristica è di avere un'area funzionale composta da circa 20 amminoacidi, necessaria alle IAP per inibire l'apoptosi. Principalmente inibiscono Caspase3, - 7, ma non legano il suo zimogeno. Possono legare la caspasi attivata e anche legare lo zimogeno, inibendo così l'apoptosi.

Bcl-2 Famiglia

Questa famiglia ha molti membri, come Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim, ecc. Hanno rispettivamente effetti anti-apoptotici e pro-apoptotici. Esistono due regioni omologhe strutturali tra la maggior parte dei membri, che svolgono un ruolo importante nel processo di dimerizzazione tra i membri. La dimerizzazione tra i membri di Bcl-2 è una forma importante di realizzazione o regolazione funzionale tra i membri. La funzione fisiologica di Bcl-2 è di inibire l'apoptosi cellulare e prolungare la vita cellulare. In alcune leucemie, Bcl-2 è sovraespresso.

La localizzazione subcellulare di Bcl-2 è stata chiarita. Può essere localizzato nei mitocondri, nel reticolo endoplasmatico e nella membrana nucleare in diversi tipi di cellule e svolge un ruolo antiapoptotico prevenendo il rilascio del citocromo mitocondriale C. Inoltre, Bcl-2 ha la funzione di proteggere le cellule. La sovraespressione di Bcl-2 può causare l'accumulo di glutatione (GSH) nel nucleo, portando a cambiamenti nell'equilibrio redox nel nucleo, riducendo così l'attività di Caspase. Bax è un membro della famiglia Bcl-2 coinvolto nell'apoptosi. Quando viene indotta l'apoptosi, migra dal citosol ai mitocondri e alla membrana nucleare. È stato scoperto che quando i farmaci citotossici inducono l'apoptosi, l'aumento del livello di Bax nella membrana nucleare è positivamente correlato alla degradazione della lamina e delle nucleoproteine ​​PARP. Le cellule trattate con oligonucleotidi Bax possono solo bloccare in modo specifico la degradazione di Lamin e non hanno alcun effetto sulla degradazione di PARP. Il meccanismo di regolazione di questo effetto non è ancora chiaro.

In una parola, la regolazione dell'apoptosi è molto complessa e le molecole coinvolte sono molte. Ci sono ancora molti meccanismi sconosciuti che richiedono la nostra ulteriore esplorazione