Meccanismo del processo di apoptosi

Il processo di apoptosi può essere approssimativamente suddiviso nelle seguenti fasi:

Ricezione del segnale di apoptosi → interazione tra le molecole che regolano l'apoptosi → attivazione dell'enzima proteolitico (Caspase) → entrata nel processo di reazione continua

Fase di avvio

L'inizio dell'apoptosi è l'apertura o la chiusura di una serie di interruttori di controllo nella cellula dopo che la cellula ha sentito lo stimolo del segnale corrispondente. Diversi fattori esterni avviano l'apoptosi in modi diversi, determinando una diversa trasduzione del segnale. Oggettivamente parlando, la comprensione del sistema di trasmissione del segnale nel processo di apoptosi cellulare è ancora incompleta. I percorsi più chiari sono:

1) Percorso del recettore di membrana dell'apoptosi cellulare: vari fattori esterni sono gli iniziatori dell'apoptosi cellulare. Possono trasmettere segnali di apoptosi attraverso diversi sistemi di trasduzione del segnale e causare l'apoptosi cellulare. Prendiamo Fas FasL come esempio:

Fas è una proteina transmembrana, che appartiene alla superfamiglia del recettore del fattore di necrosi tumorale. Può avviare la trasduzione del segnale di apoptosi e causare l'apoptosi cellulare legandosi con FasL. La sua attivazione comprende una serie di passaggi: in primo luogo, il ligando induce la trimerizzazione del recettore, quindi forma un complesso che induce l'apoptosi sulla membrana cellulare, che include la proteina FADD correlata a Fas con il dominio della morte. Fas, noto anche come CD95, è una molecola recettore composta da 325 aminoacidi. Una volta che Fas si lega al ligando FasL, può avviare la trasduzione del segnale letale attraverso le molecole di Fas, provocando infine una serie di cambiamenti caratteristici nelle cellule e morte cellulare. Come molecola recettore universalmente espressa, Fas può apparire sulla superficie di molti tipi di cellule, ma l'espressione di FasL ha le sue caratteristiche. Di solito appare solo nelle cellule T attivate e nelle cellule NK. Pertanto, le cellule immunitarie killer attivate possono uccidere in modo più efficace le cellule bersaglio attraverso l'apoptosi. Il segmento intracellulare della molecola Fas ha uno speciale dominio di morte (DD). Dopo la combinazione del trimerico Fas e FasL, i domini di morte delle tre molecole di Fas vengono raggruppati, attirando un'altra proteina FADD con lo stesso dominio di morte nel citoplasma. FADD è una connessina nella trascrizione del segnale di morte, che consiste di due parti: il terminale C (dominio DD) e il terminale N (DED). Il dominio DD è responsabile del legame con il dominio DD sul segmento intracellulare della molecola Fas. La proteina collega quindi un altro componente successivo con il DED con il DED, che fa sì che il DED del segmento N si colleghi immediatamente con lo zimogeno inattivo della caspasi 8, polimerizzando più molecole di caspasi 8. La molecola della caspasi 8 viene quindi convertita da uno zimogeno a catena singola in una proteina attiva a doppia catena, provocando una successiva reazione a cascata, ovvero le caspasi, quest'ultima viene attivata come zimogeno, provocando la seguente reazione a cascata. Si verifica l'apoptosi. Pertanto, la via dell'apoptosi indotta dal TNF è simile a questa

2) Vie biochimiche del rilascio del citocromo C e dell'attivazione delle caspasi

I mitocondri sono il centro di controllo delle attività della vita cellulare. Non sono solo il centro della catena respiratoria cellulare e della fosforilazione ossidativa, ma anche il centro della regolazione dell'apoptosi cellulare. I risultati hanno mostrato che il rilascio del citocromo C dai mitocondri era il passaggio chiave dell'apoptosi. Il citocromo C rilasciato nel citoplasma può combinarsi con il fattore 1 correlato all'apoptosi (Apaf-1) in presenza di dATP per formare un polimero e promuovere la caspasi-9 per combinarsi con esso per formare corpi apoptotici. La caspasi-9 è attivata e la caspasi attivata-9 può attivare altre caspasi, come la caspasi-3, per indurre l'apoptosi. Inoltre, i mitocondri rilasciano anche fattori che inducono l'apoptosi, come l'AIF, che partecipano all'attivazione della caspasi. Si può vedere che i componenti rilevanti dei corpi apoptotici esistono in diverse parti delle cellule normali. I fattori che promuovono l'apoptosi possono indurre il rilascio di citocromo C e la formazione di corpi apoptotici. Ovviamente, la regolazione del rilascio di citocromo C dai mitocondri è una questione chiave nello studio del meccanismo molecolare dell'apoptosi. La maggior parte dei fattori che stimolano l'apoptosi attivano la via dell'apoptosi attraverso i mitocondri. Si ritiene che il citocromo C venga rilasciato anche dai mitocondri attraverso l'apoptosi mediata dal recettore. Ad esempio, nelle cellule che rispondono a Fas, una cellula di tipo 1 (tipo 1) contiene abbastanza caspasi 8, che può essere attivata dal recettore della morte per causare l'apoptosi. La sovraespressione di Bcl-2 in queste cellule non inibisce l'apoptosi indotta da Fas. In un altro tipo di cellule (tipo 2 2), come gli epatociti, l'attivazione della caspasi 8 mediata dal recettore Fas non può raggiungere un livello molto elevato. Pertanto, il segnale apoptotico in tali cellule deve essere amplificato dalla via mitocondriale apoptotica e Bid, una proteina della famiglia Bcl-2 contenente solo il dominio BH3, è il messaggero che trasmette il segnale apoptotico dall'enzima cistolisi 8 ai mitocondri .